المضادات الميكروبية وإستخدامها قديم قدم الحضارات الإنسانية القديمة وهناك تسجيل لإستخدام مضادات للبكتيريا في علاج بعض الحالات المرضية في الحضارات المصرية والبابلية القديمة ، وإلا أن إكتشاف المضادات الميكروبية والمضادات الحيوية من ثم إكتشاف قدراتها المختلفة وإستخدامها في الطب البشري والطب البيطري لم يتم إلى في القرن الماضي وخصوصا النصف الثاني من هذا القرن .
ونظرا للزيادة المطردة في كثافة السكان زاد افعتماد على أساليب الإنتاج المكثف في مجال الإنتاج الحيواني وخصوصا في مجال إنتاج الدواجن . وقد صاحب تلك الأساليب زيادة مشكلات الإصابات الميكروبية في مزارع الإعداد الكثيفة ، واستلزم التخلص من تلك المشكلات إستخدام المضادات الميكروبية بجرعات وقائية كمنشط للنمو ورادع مقاوم للإصابات الميكروبية .
ويكفي أن نعلم أن ما تم إستخدامه من المضادات الحيوية في 2001 م في الولايات المتحدة الأمريكية كإضافات وقائية لحيوانات الذبح ومنها الدواجن كان حوالي ثمانية أضعاف ما تم إستخدامه بشريا ( 25 مليون رطل مقابل ثلاثة ملايين رطل فقط ) .
ولعل الإستخدام المفرط والخاطئ أحيانا كان من أهم أسباب ظهور عترات بكتيرية مقاومة للكثير من المضادات الحيوية مما يستوجب البحث عن الجديد دائما لمقاومة الميكروبات ، كذلك لتقنين وتنظيم إستخدام المضادات الحيوية للتقليل من فرص ظهور عترات بكتيرية خارج نطاق السيطرة وقد تكون مدمرة ليس فقط للثروة الحيوانية والداجنة ولكن للكثير من البشر .
التسلسل التاريخي لإستخدام مضادات البكتريا :
لسهولة تتبع هذا التسلسل فسوف نقسم الثمانين عام الأخيرة إلى عقود :
العقد الأول ( 1925 – 1935 ) : تم إكتشاف البنسلين ( أول مجموعة البيتا لاكتام ) بواسطة الكسندر فلمنج وخلال عدة سنوات تم إكتشاف السلفا .
العقد الثاني ( 1936 – 1945 ) : إتضح الأهمية القصوى للبنسلين كما تم إكتشاف الأستربتوميسين ( أول مجموعة الأمينوجلوكسيد ) كما تم إستخدام السلفا في علاج الحيوانات واتضح الأهمية القصوى للمضادات الحيوية في علاج إصابات الحرب العالمية الثانية وتم قصر إستخدام البنسلين والأستربتوميسين للأغراض العسكرية .
العقد الثالث ( 1946 – 1955 ) : تم إكتشاف الباستيرسين ، الكلورمفنيكول ، النيوميسين ، البوليمكسين ، والتتراسيلكلين ولحق بهم الأرثروميسين ( أول مجموعة الماكروليدز ) ثم تم إستخدام النيوميسين ( أمينو جلوكسيد ) للعلاج الخارجي والمعوي . كما تم إستخدام النيتيروفيوران لعلاج الإصابات المعوية وغيرها .
وبنهاية الحرب العالمية تحرر إستخدام البنسلين والستربتوميسين من الإستخدامات العسكرية أفلى الإستخدام المدني مع التوسع الشديد في إستخدام التتراسيكيلين والكلورمفنيكول في المجال البيطري ، كما تم إستخدام المضادات الحيوية لأول مرة كمنشط للنمو .
العقد الرابع ( 1956 – 1965 ) : تم إكتشاف الفانكوميسين ( أول مجموعة الجليكوببتيد ) والتيلوسين ( الماكروليدالأشهر ) والفرجينياميسين ( استربتوجرامين ) والذي إسـتخدم كأحد منشطات النمـو .
وتم بعد ذلك إكتشاف الميثاسلين وبعض البنسلينات الأخرى المقاومة لتأثير البنسلينيز . كما تم إكتشاف الجنتاميسين كمضاد حيوي مؤثر على السودوموناس . كما تم إستخدام السبيراميسين ( واحد من الماكروليد ) بيطريا .
وخلال هذا العقد زادت المعرفة في مجال مضادات البكتريا وإن ظل تقدير حجم الجرعة الأمثل محل دراسات مستفيضة ، كما بدأ الإهتمام بدراسة متبقيات الأدوية في حيوانات وطيور الذبح وفترات التخلص من تلك المتبقيات .
العقد الخامس ( 1966 – 1975 ) : في هذا العقد تم إكتشاف السيفالوسين ( واحد من السيفالوسبورين ضيق المدى ) واكتشف الأمبيسلين ( أول البنسيلينات واسعة المدى ) كما تم إستخدام الأميكاسلين لمعالجة الإصابات أو الحالات المقاومة للعلاج بالجنتاميسين ، كما تم إستخدام الفلاكوميسين كمنشط للنمو . ولقد إتضح أهمية البدائل للمضادات الحيوية للتغلب على مقاومة البكتريا .
وفي هذا العقد ظهرت مشكلة سالمونيلا مقاومة لكثير من المضادات انتقلت من الأبقار إلى البشر والتي نشأت من إستخدام المضادات كمنشطات نمو .
وفي خلال النصف الثاني من هذا العقد تم إكتشاف الكاربنسلين ( بنسلين فعال ضد السودوموناس ) وتم إضافة بعض أعضاء جدد من عائلة السيفالوسبورين كما بدأ إستخدام الترايمثوبريم مع السلفا . كما تم إقتراح وقف إستخدام البنسلين والتتراسيكلين بجرعات تحت علاجية في حيوانات الذبح .
العقد السادس ( 1976 – 1985 ) : تم إكتشاف السيفواكسيتين ( سيفالوسبورين طويلة المفعول ) ، وكذلك اكتشف الموكسلوكتام ( بيتا لاكتام ) وقد إدخل إلى أوربا الأفوبارسين ( جليكوببتيد ) كمنشط للنمو في حيوانات المزرعة .
وفي ذلك العقد صدرت قرارات تحرم إستخدام الكورمفنيكول في حيوانات الذبح منعا للآثار السمية لمتبقياته في اللحوم ، وبدأت تلك القرارات في الولايات المتحدة الأمريكية والدنمارك ثم تلتها مجموعة من الدول .
وفي النصف الثاني من هذا العقد تم إكتشاف السيفوتاكسين ( سيفالوسبورين واسع المدى ) .
وقد تم بعد ذلك المزج بين مثبطات إنزيم البيتالاكتاميز واسعة المدى مع الأمينوبنسلين ( كمثال السبكتام مع امبيلسين ) واستخدمت في حيوانات الذبح ، كما تم إكتشاف الأبينم سيليستاتين ( بيتالاكتام واسع المدى غير العادي ) وقد أصدرت الولايات المتحدة الأمريكية قرار يحرم إستخدام النيتروفيوران والنيترواميدازوم في حيوانات الذبح لتسببها في ظهور طفرات جينية من الميكروبات كان من الصعب السيطرة عليها .
العقد السابع ( 1986 – 1995 ) : تم إستخدام الكينولونز والفلوركينولونز في الطب البشري ، كما تم إستخدام السفتيوفر ( سيفالوسبورين طويل المدى والمفعول ) في حيوانات الذبح ، وفي النصف الثاني من هذا العقد تم إدخال الماكروليدز المحسنة مثل الأرثروميسين في المجال الطبي ، وقد لوحظ الإهتمام الشديد خلال هذا العقد بمتبقيات الأدوية في اللحوم .
ثم تم إستخدام التيلميسوسين ( ماكرولويد ) وتاي أميولين ( بليروميوتبلين ) والفلوروفنيكول غير السمي في إستخدامات مختارة في حيوانات الذبح . كما تم إدخال إستخدام الفلوروكينولونز في إستخدامات مختارة في المجال البيطري . وكان أول الفلوروكينولونز إستخداما هو الإنروفلوكساسين في مجال الدواجن .
العقد الثامن ( 1996 – 2005 ) : ويتميز ذلك العقد بظهور مشاكل وأزمات ناشئة من مقاومة بعض الميكروبات مقاومة للمضادات مثل الستربتوكوكس نيموني المقاوم للبنسيلينات . أيضا كان هناك إتهام لإستخدام السيفالوسبورين .
وفي هذا العقد تم لأول مرة إستخدام مضادات فيروسية مؤثرة في الطب البشري . ثم تم إستخدام الفلوروكينولونز في علاج الإصابات التنفسية في الأبقار في الولايات المتحدة الأمريكية .
وفي النصف الثاني من هذا العقد توقف إستخدام مضادات جديدة في حيوانات الذبح وتم تعليق إستخدام الأفوبارسين في حيوانات الذبح ، ثم صدر قرار يحرم إستخدامه في أوربا .
في عام 1998 نصحت منظمة الصحة العالمية بمنع إستخدام المضادات الحيوية كمنشاطات نمو وخصوصا المضادات الحيوية الهامة التي تستخدم في علاج البشر ، وقد تكرر في هذا العقد مشكلة ظهور ميكروب سالمونيلا إنتريكا ( سيروفار تيفيميوريم ) مقاوم لمضادات عديدة وواسع الإنتشار في العالم .
وقد دعت منظمة الصحة العالمية إلى ضرورة إستخدام المضادات في حيوانات الذبح بروشيتة علاجية بيطرية مع ضرورة وقف إستخدامها كمنشطات نمو ، وتم سحب إستخدام الفلوروكينولونز من الإستخدام في مجال الدواجن لتسببه في ظهور ميكروبات مقاومة ( كامبيلو باكتر جوجوناي ) وقد بدأت خلال العامين الماضيين ، مرحلة ما بعد المضادات الحيوية للبحث عن الجديد .
فمن الواضح أن الميكروبات قد تعلمت الكثير خلال الخمسين عام الأخيرة ، وأصبحت أكثر قدرة على تطوير مقاومتها لكل مضاد جديد بسرعة هائلة ولا ينعدم الأمل في تطور أنواع جديدة من المضادات أو العلاجات إعتمادا على العلم المتراكم من علوم الجينوم والكمياء التركيبية .
ميكانيكية الميكروبات لمقاومة المضادات الحيوية والميكروبية :
تقوم بعض الميكروبات بتطوير أساليبها ووسائلها لمقاومة تاثير المضادات الحيوية المختلفة ومن تلك الأساليب التي تم إكتشافها حتى الآن قيام بعض الميكروبات بإبطال المضاد إنزيميا أو قيام البعض الآخر من الميكروبات بتحوير وإستبدال مستقبلات المضادات كما تقوم بعض الميكروبات بمنع أو إقلال دخول المضادات إلى داخل الميكروب ، بينما تطور بعض الميكروبات أساليب للطرد السريع للمضادات إلى خارج خلايا الميكروب نفسه .
كذلك تعمل بعض الميكروبات على زيادة الأهداف البديلة القادرة على إستقبال نواة الدواء ومنع وجود تلك الأنوية حرة ومن ثم منع تأثيره الضار على الميكروب ، كما لوحظ أن بعض الميكروبات لم تعد تكتفي بأسلوب واحد في مقاومة المضاد ، فأصبحت متعددة الوسائل ، بل أصبحت بعض الميكروبات مقاومة لكثير من المضادات الحيوية المختلفة في وقت واحد .
وفيما يلي شرح مختصر لتلك الوسائل المقاومة التي تستخدمها البكتريا لمقاومة المضادات .
1- إبطال مفعول المضاد إنزيمياً :
إبطال المفعول إنزيميا هو الوسـيلة الميكروبية الأساسية لمقاومة المجموعات التالية من المضادات مثل :
- مجموعة البيتالاكتام ( البنسلينات ، السيفالوسبورين ، الكربانمس ، المونوبكتامس ) .
- مجموعة الأمينوجليكوسيد ( الجنتاميسين ، الأميكاسين ، الأستربتوميسين ، الكاناميسين ، النيوميسين ) .
- مجموعة الفينيكول ( كلورمفنيكول ، تيميفنيكول ، الفلوروفنيكول ) .
يتركز التأثير الإنزيمي للميكروبات في تحوير النواة النشطة للمضاد عن طريق تحليل أو شطر النواة أو إدماجها مع مركب آخر لتكوين مركب جديد غير فاعل ضد الميكروب مما يفقد تلك النواة النشطة القدرة على الإندماج مع الهدف وبفقدها قدرتها على تدمير أو وقف نشاط الميكروب .
ومن أمثلة ذلك قيام بعض البكتريا بتحليل البتالاكتام والأستربتوجرامين B ، وكذا قيام بعض البكتريا بإضافة الأستيل إلى نواة المضاد مما يعرف بالأستيليشن ويحدث هذا في الكلورمفنيكول ، لينكوساميدس ، الأستربتوجرامين A ، والأمينوجليوسيدس .
وقد تقوم بعض البكتريا بإضافة الفسفور إلى نواة المضاد فيما يعرف بالفوسفوريشن وتقوم بذلك بعض البكتريا ضد الكلورمفنيكول ، الماكروليد ، والأمينوجليكوسيد ، وكذلك تقوم بعض البكتريا ( البكترويدس والفيبروكوليرا ) بإختزال نواة التتراسيكلين مما يفقدها التأثير على تلك البكتريا وتعمل بعض البكتريا على إضافة تيوكليوتيد على نواة الماكروليد وكذلك إضافة الجلوتاثيون على نواة الفوسفوميسين مما يفقد هذه أو تلك القدرة على التأثير على تلك الميكروبات . ولقد لوحظ أن تلك الوسيلة لها اهمية أقل في إبطال التتراسيكلين والفوسفوميسين .
2- تحوير أو إستبدال هدف المضاد الحيوي :
يمكن لبعض الميكروبات تحوير تركيب الهدف الذي يعمل عليه مضاد الميكروب أو حتى إستبداله مما يفقد المضاد القدرة على الإرتباط ومن ثم التأثير على الميكروب .
ومن الناحية الإكلينيكية نجد أن تلك الميكانيكية ذات أهمية عملية في مقاومة البكتريا موجبة الجرام للبنسيلينات ، جلوكوببتيدات ، وكذلك في مقاومة البكتريا سالبة وموجبة الجرام لمقاومة مجموعة الكينولونز .
وبالنسبة لبعض الأدوية التي تعتمد على التأثير على إنزيمات البكتريا مثل الكينولونز ، يتم تحوير تتابع الإنزيم كنتيجة لطفرة في تتابع الجينات أو إعادة التكوين المتماثل للجينات كما في مقاومة البنسيلين في المكور العنقودي والمكور المعوي وهناك صورتان أخرتان من مقاومة الميكروب للمضاد عن طريق تحوير وإستبدال الهدف ، ويحدث هذا في المكور المعوي وحديثا المكور العنقودي مع الجليكوببتيد والآخر ما بين المكور العنقودي الذهبي مع الميثلين .
وفي الصورتان الأخيرتان تقوم البكتريا بإكتساب جين قادر على إنتاج هدف جديد غير حساس للمضاد .
3- التخلص النشط من المضاد :
وهذه العملية تشبه عمل جهاز الشفط في التخلص من بعض المركبات الضارة ، بل تسمى عملية التخلص النشط بطلمبات الطرد حيث تقوم بعض البكتريا والطفيلات الوحيدة الخلية بالتخلص من النواتج المؤذية لعمليات الأيض ، وكذا للأدوية السامة للميكروب مما يقلل من تأثيره على أهدافه داخل الميكروب ذاته وهناك طلمبات طرد متخصصة لدواء معين كما أن هناك طلمبات طرد متعدد القدرة على التخلص من كل ما هو ضار داخل الميكروب .
وطلمبات الطرد المتخصصة هي الأكثر أهمية في التخلص من بعض الأدوية كما يحدث للتتراسيكلين خصوصا في الميكروبات سالبة الجرام . كما أن تلك الطلمبات المتخصصة ذات كفاءة في طرد الفينكول وتعتبر وسيلة التخلص النشط ذات كفاءة عالية في مقاومة تأثير المضادات الحيوية .
4- الإقلال من إلتقاط المضاد :
يتم نفاذ الذي يذوب في الماء من خلال ممرات أو ثغور في الجدار الخلوي للبكتريا سالبة الجرام ، بينما تنفذ الأدوية التي لا تذوب من خلال الإنتشار من خلال الفوسفوليبيد المكون لجدار الخلية .
وجدار بعض الميكروبات قليل النفاذية مثل السيدومونس أرجينوزا ( تساوي تقريبا 10% من نفاذية جدار الميكروب القولوني العصوي ) مما يجعل هذا الميكروب أقل حسايسة للتأثر بالمضادات الحيوية أيضا والطفرات الجينية التي تؤدي إلى قلة أو صغر حجم المستقبلات بجدار الخلية مما يكسب تلك الطفرات القدرة على مقاومة مضادات الكتريا .
ومن أمثلة ذلك ما يحدث من نقص في ثغور جدار الميكروب القولوني العصوي مما يقلل تأثر ذلك الميكروب بالكينولونز ، البيتا لاكتامز ، التتراسيكلين ، والكلورمفينكول .
وللإقلال من قدرة إلتقاط المضاد أهمية عملية حيث تؤدي إلى زيادة مقاومة الميكروبات سالبة الجرام وخصوصا السيدومونس أريجونوزا ومجموعة الأنتروبكتريسي .
5- حماية الهدف :
مقاومة البكتريا للأدوية عن طريق حماية الهدف الذي تؤثر عليه هذه الأدوية ( التتراسيلكين والكينولونز ) تعتبر واحدة من أهم أساليب البكتريا في مقاومة الأدوية .
يوجد ثمانية بروتينات لحماية الريبوزومات ضد التتراسيكلين ، وهذه البروتينات ترتبط بالريبوزومات وتمنع أو حتى تفك إرتباط التتراسيكلين بها .
6- حصار المضاد :
قد تقوم البكتريا بحصار المضاد وذلك بزيارة الأهداف التي يؤثر عليها المضاد أو حتى بإنتاج أهداف بديلة لها القدرة على الإتصال بالمضاد وينتهي هذا بنقص شديد في جزيئات المضاد الحرة في موضع الهدف .
وتقوم الطفرات الكروموسومية بإنتاج أهداف بديلة للسلفا . كما يتم زيادة إنتاج الجليكوببتيد التي تعمل على تكوين جدار خلية سميك مقاوم للمضادات مثل الفانكومسين ويعمل الميكروب القولوني العصوي على إنتاج إنزيم قادر على فسفرة الكاناميسين وغير قادر على فسفرة البراميسين وزيادة إنتاج هذا الإنزيم يؤدي إلى حصار هذا الدواء .
7- المقاومة المركبة بالوسائل المتعددة :
تقوم البكتريا بمقاومة الأدوية بوسائل متعددة في وقت واحد لتكون المحصلة هي مقاومة مكافئة لمجموع قدرة هذه الوسائل كل على حدة .
ومثال ذلك أن الميكروب المكور العنقودي الذهبي يقاوم تأثير التتراسيكلين عن طريق الطرد الإيجابي عن طريق حماية الريبوزومس .
وهناك عدة أمثلة لذلك النوع من المقاومة ذات أهمية هامة تجعل من المقاومة المركبة هي أقدر أشكال مقاومة الميكروب للمضادات الحيوية .
ماذا يمكن عمله لتجنب مشكلات مقاومة البكتريا للمضادات :
1- الإقلال أو الإمتناع عن إستخدام المضادات الحيوية كإضافات للأعلاف . حيث تبين أن إستخدام المضادات الحيوية بجرعات منخفضة أعطى الفرصة للبكتريا لبناء مقاومة وظهور عترات مقاومة لكثير من المضادات الحيوية .
2- الإلتزام بإستخدام المضادات الحيوية بتركيز علاجي وللمدى الزمني المطلوب حيث أن عدم الإلتزام بالتركيز ومدة العلاج يعطي الفرصة لإستمرار الميكروبات الأشد مقاومة .
3- عدم إستخدام المضادات الحيوية الأكثر أهمية للعلاج البشري في علاج الحيوانات والطيور للإقلال من فرص الطفرات الجينية من الميكروبات والتي قد تخرج عن نطاق السيطرة .
4- العمل على إيجاد بدائل للمضادات كإضافات غذائية ومنشطات نمو ، وذلك بمركبات حيوية جديدة .
5- التقليل من إستخدام المضادات مع العمل على تطبيق معايير وإجراءات صحية لخفض تعرض الحيوانات والطيور للعدوى الميكروبية .
6- دعم البحث العلمي في مجالات الهندسة الوراثية ، الكيمياء التخليقية ، والتكنولوجيا الحيوية لإستباط وسائل جديدة للسيطرة على الميكروبات .
7- عدم صرف المضادات الحيوية في المجال البيطري إلا بروشتة الأطباء البيطرين المعنيين .
8- عمل دورات إرشادية للمربين في مجال الإنتاج الحيواني .
ساحة النقاش